雌激素受体和绝经的研究进展

摘要：雌激素受体（ER）是一类有配体激活的核转录因子，介导大部分的雌激素反应。研究ER的作用机制，有助于深入了解雌激素的不用靶器官效应。近年来，有关雌激素受体的报道层出不穷，尤其是两种受体亚型的组织学定位及其与妇科内分泌的关系，已普遍认为ER广泛存在于体内多个器官、与绝经期及绝经后相关疾病有着密切的关系。本文综述了雌激素受体两种受体亚型ERα和ERβ及其与绝经相关疾病的研究进展。

自从发现了雌激素受体（ER），对其组织学定位、表达、功能及与绝经相关疾病关系的研究就不断深入，近些年来取得了重要进展。ERα和ERβ广泛存在于两性生殖器官、心、脑、骨、肾等组织。雌激素结合后在不同器官发挥特异的作用。现就ER的结构、分布、功能及ER与绝经相关疾病关系的研究进展做一综述。1ER

1.1ER的亚型和结构

以前ER的研究仅限于ERα，直到1996年，分别从人类和大鼠前列腺组织中分离出与雌激素有高度亲和力的受体ERβ，从此对ER的分子生物学研究进入了一个新阶段。

Enmark等发现人类ERβ基因位于14q22-24处；ERα基因在6号染色体。ERβ基因远小于ERα，前者约40kb，后者为140kb，因内含子长度不同所致。ERα蛋白含595个氨基酸，ERβ蛋白含530个氨基酸，分子量为59.2kD，为核受体超家族成员。受体分6个结构域，从N端至C端分别为A-F，其受体蛋白分4个功能域，转录激活功能域：对应于A/B段及E/F段；两处分别命名为AF-1和AF-2；DNA结合域（DBD）：对应于C段；配基结合域（LBD）：亦对应于E/F段；受体蛋白变构过程中的铰链区对应于D段、人类两种ER

1.2ER的组织分布和功能

1.2.1泌尿生殖器官

用RT－PCR和免疫组化方法在人和大鼠的泌尿生殖道均可检测到ERα和ERβmR NA及其蛋白质；原位杂交显示输卵管、子宫、阴道上皮以表达ERα为主，ERβ表达微弱；卵巢以表达ERβ为主[1],大部分存在于颗粒细胞，这说明在卵泡生长和成熟的调节过程中主要是ERβ介导了雌激素的活性。

ERα敲除的雌性鼠（ERαknockout,ERKO）不能受孕，子宫对雌二醇治疗无反应，卵巢含出血卵泡。ERβ敲除的雌性鼠（ERβkockout,BERKO）已经生育了下一代的BERKO雌性鼠，幼鼠似乎在卵泡发育和排卵方面受到影响，雌性BERKO鼠子宫与 ERKO鼠比较解剖上似乎是正常的。雌性ERKO鼠雌二醇含量提高了10倍，黄体生成素和卵泡刺激素含量也增加，可以看出ERα调节着血清雌激素水平，推测BERKO鼠有正常或几乎正常的雌激素和LH/FSH含量。在异位子宫内膜组织的上皮细胞和间质细胞中均有两种ERmRNA表达。

1.2.2心血管系统和骨

血管平滑肌细胞主要表达ERβ，ERα表达微弱[2]。实验证明，雌激素能抑制无ERα基因小鼠的血管损伤反应，说明雌激素通过ERβ抑制血管增生。ER存在于成骨细胞和破骨细胞，在鼠成骨细胞和骨肉瘤中有ERβmRNA。大量文献报告了雌激素对绝经后妇女骨质疏松的作用。

缺乏ERα的男性病人伴有低的骨密度，并且持续的线性增长，用雌激素治疗后骨密度无改变。芳香化酶缺乏的男性和女性病人也存在上述现象，但用雌激素治疗后骨密度增加。据此推测ERα在骨的发育、成熟和矿物质沉积方面起重要作用；Sims NA[3]等研究发现，在男性，仅有ERα参与调节骨重建，而在女性，两种受体亚型相互补偿，共同调节此过程。

对BERKO鼠研究发现，BERKO雌性鼠相对于野生型鼠增加了皮质骨形成，成年雌性BERKO鼠骨小梁有较高的矿物质含量，显示ERβ在成年雌性鼠中与骨小梁的调节有关，认为ERβ抵抗了ERα 在骨形成中的刺激作用[4]。

1.2.3中枢神经系统

大量有关ERβ的研究提示ERβ主要分布于下丘脑、视前区、小脑扁桃体、中脑水管、海马CA1区等区域，在许多区域ERα和ERβ共同存在。但在CA1区和齿状回E Rα的分布很少。最近研究[5]表明，雌激素与大脑的学习、记忆、情感以及运动协调功能有关。

2ER和绝经相关疾病

围绝经期妇女，由于卵巢功能逐渐降低，体内雌激素水平降低，常出现更年期症状，包括月经紊乱，精神、神经症状如潮热、出汗、精神过敏、情绪不稳定等，泌尿生殖道萎缩，心血管系统的变化和骨质疏松，严重影响绝经后妇女的生存质量。Zofkova I[6]等研究发现,ER基因型不仅在受体水平且在激素合成水平上决定性腺系统的功能，而这种关系的病理遗传学在绝经相关疾病如骨质疏松中的作用尚未明确。研究ER和相关疾病的关系为绝经相关疾病的预防治疗提供了理论依据。

2.1ER和绝经后生殖道疾病

研究表明：阴道组织的ERα、β表达在绝经前和绝经后有明显差别，ERβ在绝经期明显降低，不管其是否接受HRT[7]。

Jazaeri AA等用RT-PCR和免疫印迹法对绝经前后子宫内膜的ERα/βmRNA做了分析，结果示绝经前（4.9）和绝经后（27.3）有显著差异，这主要是因为绝经后ERβ表达降低所致。而绝经后内膜癌患者的ERα 下降明显[8]。近来研究发现，ER基因多态性可能与绝经后某些不甚明确的症状有关。

2.2ER与绝经后心血管疾病

妇女绝经后的心血管病的发病率为绝经前的2-3倍。绝经后妇女应用雌激素补充疗法使心血管病的发生率明显下降。提示雌激素对心血管具有保护作用。雌激素是通过与血管壁上特异的雌激素受体结合,影响特异蛋白质的DNA合成，调节血管平滑肌细胞和内皮细胞的许多功能,影响血管的收缩、舒张，发挥其特有的生物效应。雌激素可通过改善脂代谢,降低总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL),增加高密度脂蛋白(HDL)的含量,其引起的血脂变化,可能对冠状动脉粥样硬化起到一定防止作用。而近10多年来许多学者通过雌激素与男性冠心病的临床对照研究,认为高雌激素血症可能是男性冠心病的危险因素。

对ER的功能研究发现无动脉粥样硬化的停经前妇女冠状动脉ER表达高于患有动脉粥样硬化的妇女。最近也证明了羊中ER的活化增加了冠脉血流和心输出量。

Ros enson等用随机、双盲设计原则，检测了23位（三组）绝经后妇女血浆粘滞度，一组单用雌激素，另一组雌孕激素合用，还有一组对照；结果单用雌激素组的血浆粘滞度明显低于雌孕激素合用组（P<0.05）。而血浆粘滞度的增加是心血管疾病的发生和慢性心脏病患者死亡的重要先兆，进而提示雌激素与ER结合后可能降低绝经后妇女血浆粘滞度以减少心血管病危险性。去卵巢2个月后大鼠主动脉的ER表达显著减少,补充雌激素或补充雌、孕激素能使去卵巢大鼠主动脉ER的含量维持在正常水平,这可能是雌激素对绝经后妇女心血管保护作用的机制之一。

2.3ER与绝经后骨质疏松

雌激素水平降低是绝经后骨质疏松发病的首要原因，老化并不是骨质疏松的主要因素。在此基础上，Albright等首先提出雌激素可用于防治绝经后骨质疏松。

长期以来，人们一直认为雌激素对骨的作用是间接的，1988年Komm在成骨细胞上发现了ER，明确了雌激素对骨细胞的直接作用（通过ER）。1990年Penlser又在破骨细胞上发现了雌激素受体；更加证明了雌激素对骨细胞的直接作用。

王钦红等人在2000年用DEXA、PCR-RFLP分别用测量了健康的绝经后妇女的骨密度值和ER基因PvuII酶切位点的多态性，ANOVA分析显示，Troch部位的骨密度值与 ER基因PvuII酶切位点的多态性呈显著相关。目前对ER基因多态性与绝经后骨丢失的关系尚需进一步验证。小鼠实验显示，

(1)卵巢切除后骨量丢失可能与单核细胞表达ER量减少,使单核细胞向破骨细胞的分化增多,而使骨吸收增强有关。

(2)激素替代治疗可能通过调节单核细胞数及其ER的表达而起抗骨质疏松的作用。

2.4ER和绝经后中枢神经系统疾病

神经流行病学研究结果显示，绝经期前的女性比同年龄男性的卒中发生率低，而绝经后女性卒中发病率明显升高。雌激素替代治疗可使绝经后与卒中相关的死亡率和相对危险度下降。此外绝经后雌激素替代治疗对绝经后妇女的阿尔茨海默病、绝经后抑郁、怕金森病也起到预防和保护作用。有关于雌激素的脑保护作用目前知之较少，体外细胞培养研究发现，雌激素的抗氧化作用优于维生素E，且能阻断谷氨酸的兴奋毒作用和DNA变性，似与ER无关。但是，在卵巢切除后的雌性鼠下丘脑和海马，ERβ/ERα要比切除前高，从而显示了ERβ在调节雌激素在中枢神经系统的作用中扮演着十分重要的角色。

对不同性别、年龄的下丘脑背侧视上核的ERα、β研究显示：在核组化染色中，年轻女性AVP部位含有分泌ERβ的神经原的数目是年轻男性的50倍、年老女性的250倍。另外，在胞浆染色中，年轻女性ERβ也较男性和年老女性表达高。而对于 ERα，四组阳性神经原的数目无明显差异，但是ERα的性别，年龄影响则与ERβ恰恰相反。此项结果首次表明了在绝经后妇女视上核精氨酸加压素（AVP）神经原，ERβ表达明显降低，ERα明显升高。据此推测雌激素受体的变化可能参与了绝经后妇女AVP神经原的活性。近来发现ER两种亚型皆存在于调节生物节律的视交叉上核[9]，提示绝经前后ER亚型的改变可能与更年期症状有关。

2.5其它

日本Shimizu I等研究了丙型肝炎病毒相关的肝细胞癌和绝经前后肝细胞中ER 表达的关系，发现绝经后ER降低且肝细胞癌发病率明显升高，从而说明了女性绝经前可能通过ER防止肝细胞癌（HCC）作用[10]。:绝经后Ⅱ型糖尿病的发病可能与雌二醇及ER的下降有关。尼尔雌醇治疗使绝经后患者的白细胞雌激素受体增加,可能有利于绝经期妇女免疫功能的改善。3展望

目前对ER与绝经期相关症状疾病的关系所知甚少，广泛表达的ER说明其可能具有重要的生理及病理学意义，因而对ER的跨学科多范围的研究必将成为新的热点。例如绝经前后两种受体亚型在性腺轴表达及对配体亲和力的差异就具有重要的研究价值，它将进一步指导新型抗雌激素药物开发，新一代的雌激素替代药物以及雌激素受体拮抗剂将具有更高的效能、不良反应更小，可大大提高雌激素相关疾病的内分泌治疗效果，改善围绝经期妇女的生活质量。