复方药提取工艺期待新评价指标——“有限成分量比法”值得重视

中药复方创新目前有两种做法，一是从中药复方中提取分离得到单一的化学成分，开发成新药。另一种是从中药复方中提取分离得到多种化学成分的混合物，开发成新药。综观多年来中药复方新药开发，其本质就是中药汤剂剂型的变化，目的就是为了提高中药的疗效、方便患者服用、携带，适应现代社会的发展与人们的要求。可是，许多中药复方新药并没有达到这个目的。如许多中药复方新药的疗效还不如汤剂，许多中药复方新药低水平重复，在市场生命力十分短暂。尽管存在多种原因，但提取工艺的优劣直接影响着中药复方的疗效，而合适的评价指标是获得最优提取工艺的主要因素。由于中药复方化学成分多，有效成分不十分清楚，选择合适的评价指标显得十分困难。目前常用的评价指标一个共有的缺陷就是忽视了中药复方病证结合的特点。本文作者提出用“有限成分量比法”作为评价指标，以适应中药复方新药的特点，值得关注。

——编者按

当今中医临床的诊疗模式是辨证与辨病相结合，决定了中药复方新药必须是病证结合的最佳体现，只有这样，才能提高传统中药的疗效，改变传统中药的缺点，保持传统中药的优点。也就是说，中药复方新药的开发必须既要考虑治疗病的有效成分，又要考虑治疗证的有效成分。如何选择合适的评价指标使提取工艺达到上述目标是新药开发过程中需要注意的重要问题。

常用评价指标方法各有千秋

在中药复方新药的开发过程中，化学方法是常用的提取工艺评价指标选择方法。主要有水煎出物、有机溶剂浸出物、有效部位、指标成分等。选择的依据主要是根据中药化学和药理的研究文献，结合复方的功能主治，选择多个指标作为评价指标进行综合评价，最后获得最优的提取工艺。该方法的优点是工作量较小，简单方便，缺点是有时获得的提取工艺不是最优的。

药理学方法是应用药理学的指标评价提取工艺，对于中药复方来讲是比较合适的。它的优点是体现了复方的整体作用，其结果与临床疗效具有直接的相关性；缺点是药理学的评价指标是在药理学的动物模型身上获得的，现在的药理学实验几乎都是采用西药药理的动物模型，并不能反映中药复方的特点，主要是忽视了中药复方治疗的不仅是病，更重要的是对证的治疗的特点。

有效成分的方法是将化学方法与药理学的方法结合起来，发现产生复方功能主治的主要物质基础——有效成分，用有效组分中的单个或多个化学成分作为评价指标。优点是评价指标具有针对性，具有化学方法的优点，也具有药理学方法的优点；缺点是遗漏了其他的有效成分。

中药指纹图谱的方法是从中药复方整体作用的特点出发，用多种化学成分形成的图谱特征作为评价指标。其优点是提供了远较化学方法多的化学信息，能更全面地评价提取工艺的优劣；缺点是忽视了中药复方有效成分的有限性，评价指标没有针对性，人为增加了工作的复杂性。

“有限成分量比法”取长补短

常用的评价指标方法，虽然各有千秋，但始终没有达到病证结合的目标。如果将化学法、药理学法和指纹图谱法结合起来，做到取长补短，实现病证结合的复方提取工艺的最优化，则可为中药复方新药的提取工艺的评价提供一种适应中药特点的方法，可以促进中药复方新药科研水平的提高。

中药的剂量是影响复方疗效的主要因素之一，主要包括绝对剂量与相对剂量。绝对剂量指的是单味中药的实际用量，相对剂量是方中各药物间的比例用量。绝对剂量的变化可以影响方剂的疗效，相对剂量的变化同样可以影响方剂的疗效。如小承气汤、厚朴三物汤、厚朴大黄汤三方皆由大黄、厚朴、枳实三味中药组成，由于方中药物的绝对用量与相对用量不同，就形成了功能主治不同的三个方剂。因此，某一方剂中的中药必须具有一定的绝对剂量，方剂才能发挥作用；同时，方中药物必须具有一定的相对剂量，才能形成特定功能主治的方剂。从化学成分的角度来讲，方剂必须具有一定量的化学成分，同时化学成分间必须保持一定的比例关系，才能形成具有特定功能主治的方剂。人们在许多单味中药的研究中亦发现，相同的化学成分在不同的比例时，会产生不同的疗效。笔者认为，通过药理学和中药化学的研究，可以找到产生药理效应的主要化学成分，用这些化学成分作为评价指标进行提取工艺的优化，可以得到治疗病的最优工艺；同时，对中药材或汤剂进行中药指纹图谱的研究，获得主要相关药效成分或指标成分间的比例关系，以此为评价指标对提取工艺进行优化，最后获得病证兼顾的工艺。简单讲，就是用有限的化学成分的含量及含量的比例关系作为评价指标进行提取工艺的优化，可以称之为“有限成分量比法”。

可操作性尚需实践检验

要发现中药复方新药主要药效成分，应根据复方中药物化学成分与药理学的研究文献的结果，选择影响工艺的因素与水平，进行正交设计，进行相应的化学成分分析，包括定量分析与定性的指纹图谱分析；同时结合药理学研究，选择主要的药效学实验进行试验；采用逐步回归分析与person相关分析的方法分析化学成分与药效指标间的关系，发现与药效指标关系密切的有限化学成分。

在一定的剂量范围内，中药复方中与药效关系密切的主要化学成分的含量越高，其药效越强。但由于在提取过程中，不可避免地会使得其他化学成分的含量也发生变化，包括与药效不密切，甚至相反的化学成分，同时，主要化学成分间也会发生相互作用，相互影响。结果并不是主要化学成分的含量越高，其药效越强，而是主要化学成分的含量保持一定的比例关系，才能达到疗效最强。因此，要确定主要化学成分间比例关系，要参考汤剂中主要化学成分间的比例关系。

通过上述两方面的研究，一方面用主要化学成分的含量对提取工艺综合评价，同时以汤剂主要化学成分间的比例为参考进行评价，然后综合两方面的结果，即可选择合适的提取工艺，或者重新进行提取工艺的优化，直至获得最优的提取工艺。

笔者认为，“有限成分量比法”能将中药复方的新药开发研究与基础研究紧密结合起来，特别是将中药复方药效物质基础的研究溶于新药开发的过程中，同时也保证了中药新药开发的科研水平。此外，“有限成分量比法”能够体现当代中医病证结合的诊疗模式，提高中药复方新药的治疗效果，又保持传统中药的特点。当然，“有限成分量比法”的提出仅是一种假说，能否在实践中应用并取得良好的效果，尚需要实践的检验。