帕金森病药物治疗研究的进展

帕金森病（PD）是发生于老年人的一种慢性变性脑病，是最常见的脑病之一。本文所简述的药物疗法分为5类：基因疗法，激动剂，拮抗剂和抑制剂，神经营养因子和其它药物。

1．基因疗法

推During等报道，已证实表达人酪氨酸羟化酶（TH）的芳族氨基酸脱羟酶（AADC）基因的1种腺相关病毒（AAV）载体可显着提高293（人胚肾）细胞的多巴胺（DA）产量。AAV载体用于转染6只已用神经毒素原MPTP处理而无症状，但DA缺失的猴的纹状体细胞。立体定向注射AAV载体后134日，纹状体细胞对载体编码的TH有免疫反应。随后，在6只DA较严重缺失的PD猴中又进行了I次实验。2.5个月后，在注射部位附近，经

TH／AADC处理的猴的纹状体DA浓度增高。研究结果表明对猴神经元的成功转染有生化表型效应而无明显毒性。

2．激动剂

2.1据Battaglia等报道,通过2族促代谢谷氨酸受体选择性激动剂（2R，

4R）-4-个氨基吡咯烷-2，4-二羧酸调谐体内突融前谷氨酸能神经传递，可减少纹状体内谷氨酸神经传递。使用mGluRs激动剂可能具有长期治疗PD的意

2.2硫丙麦角林

Gomez－Vargas等研究了硫丙麦角林（per-golide）清除自由基的作用和抗氧化活性。采用电子自旅共振检测了pergolide抑制NO的作用。Pergolide的这些性质具有保护DA能神经元的作用。

Amano等对“在应用DA受体激动剂的时代，是否仍必须以立体走向手术治疗PD”提出质疑。他们总结了以

pergolide治疗55例患者的经验。每例患者用药日剂量为5～900μg和0.64～l.05μg/kg，与卡比多巴配伍投药给29例男性和26例女性患者。治疗时间为2年3个月。即使在疾病进展期，小剂量Pergolide与卡比巴联用也能有效地治疗PD而无副作用。55例患者无一需行手术治疗。

2.3普拉克索

Pietcey指出，普拉克索（pramipexole）是非麦角类激动剂。Pramipexole受体的相互作用在几方面与麦角类激动剂不同。（1）它对DAD2亚族（Subfamily）受体（D2，D3和D4受体）有高度选择性，与肾上腺素能或5－HT优受体几乎役有相互作用。（2）它对D3受体有优选亲和力。在治疗PD的运动和精神综合征时有突出疗效。（3）它对DAD2亚族受体有完全内在的活性。通过抑制DA代谢，抗氧化效应和激动活性，本药可提供补经保护作用

3．抑制剂和拮抗剂

3.1右甲吗喃

Metman等认为镇咳药右甲吗喃（dex-tromethornhan，DM）是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。在进展期PD患者中研究了DM对L-多巴所致运动障碍和波动的疗效。在逐渐增加给药剂量时，18例患者中有6例报告，由他们选择的DM最佳剂量（60～120mg/日）有满意疗效。这6名患者参加了这项双盲安慰剂对照研究。研究分两次进行，每次1周。每次研究的最后1天，每20分钟评定一次运动等级（motor

ratings），共持续8小时，以UPDRS（unified Parkinson’s Disease

RatingScale，统一帕全森病评分）评价运动并发症和旧常生活法动（ADL）。根据医生评分测试，运动障碍分别改后25％和40％而未减退L-多巴的药效。运动波动症和ADL评分也明显提高。虽然用DMA疗的患者过少，研究结果仍表明：有助于抑制谷氨酸能传递的NMDA受体持抗剂可改善L-多巴所致造前并发症。

3.2金刚烷胺

Metman等认为金刚烷胺（amantadine）也是NMDA受体拮抗剂，研究了amantadine对L-多巴所致灵长动物和PD患者的异动症。18名进展期PD患者参加了双盲安慰剂对照试验。以患者日记和UPDRS记录运动障碍和波动症。在完成试验的14例患者中，与安慰剂对照，ainahtadine

缓解异动症程度过60％而不减退L-多巴的药效。D服L-多巴所致波动症也有所改善。研究结果表明，amantadine作为L-多巴的佐剂可明显改善运动反应并发症。

3.3nipradilol

据 Yoshii等报道，nipradilol(3-硝酸

3.4-二氢-8-[2-羟基-3-（1-甲乙基）氨基]-2H-1-苯并吡喃-3-醇）是具有硝酸甘油样血管扩张效应的新型β-阻滞剂。在20名自发性震颤（ET组）和20名PD（PD组）患者中研究了niPradilol治疗震颤的效应和安全性。全部患者日服nipradilol

6mg共8周，治疗开始后2-4周内，震颤症状缓解。被评为“一般有效”和“略微有效”的患者分别达到42.5％和

87.5％。ET组的有效率高于PD组。

4.神经营养因子

据Walker等报道，原癌基因Ret是膜相关受体蛋白酪氨酸激酶，最近被证实是神经胶质细胞系衍生神经营养因子（GDNF）受体复合物。GDNF可用于治疗PD。他们检验了正常的和PD患者的SN组织切片，以测定黑质（SN）中的Ret表达模式，以及在PD患者存活的DA能神经元中观察到Ret的连续表达。还应用小神经胶质形态学方法检测Ret表达，以免疫印迹偿分析人YHP－1巨噬细胞系证实小神经胶质的Ret表达。

5.粗黑激素

据 May等报道，小剂量

6-羟基多巴胺（6-OHDA）引致PC12细胞凋亡，据信PC12细胞是研究PD的理想实验模型。自由基使6-O-HDA损伤细胞。据信褪黑激素（melatonin）的功能是：（1）是高效内源性自由基清除剂；（2）提高mRNA水平，增强几种抗氧化酶的活性；

（3）抑制其它几种组织的细胞凋亡。这种激素可防止6－OHDA引致PC12细胞凋亡、此药无副作用易于通过血液屏障。此药在用于治疗PD和其它神经变性病时，可能具有很高的临床价值，但仍需深入研究其作用机制。