从肾脏角度认识全身炎症反应综合征

1991年美国胸科医生学会与危重感染急救医学(ACCP/SCCM)在芝加哥联合召开的讨论会上进一步确认全身炎症反应综合征(SIRS)的概念［1］。SIRS是由感染或非感染因素刺激宿主触发炎症过度反应的结果，这些因素刺激宿主免疫系统，释放体液和细胞因子，对血管张力和渗透性产生影响，导致微循环障碍、休克或器官衰竭，即多器官功能障碍综合征(MODS)。SIRS是MODS的必经之路，而MODS是SIRS的必然发展结果。

细胞因子是全身炎症反应综合征的重要介质［2］

在SIRS和败血症以及继发组织损伤时，释放一些不能控制的细胞因子进入循环，引起血液动力学不稳定、广泛的组织损伤，导致内脏器官的炎症反应。在此过程中，细胞因子起信息分子作用，发出不同的细胞反应信号，引起细胞和体液反应。从单核细胞、吞噬细胞和其它细胞释放细胞因子后，通过与初始信号传递受体结合生成第二信息，引起细胞间信号效应，包括重要酶的磷酸化，影响细胞行为基因产物的表达或失活。细胞因子显示十分广泛的特性，包括能启动细胞因子及其网络系统活化，调节受体结合能力。特别在SIRS和器官障碍的发生机制上，细胞因子的特殊作用是多方面的，因为细胞因子显示出基因多态性和多效性。有趣的是，SIRS也伴有释放相反作用的炎症分子、可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFR)、IL-1受体拮抗物(IL-1ra)和IL-10，参与调节细胞因子释放与促炎症因子和抗炎症分子的平衡，可能对炎症反应的严重性起决定性作用。

全身炎症反应综合征和败血症的发生机制

败血症的临床特点是宿主对感染刺激过度反应的结果，尽管体内防御机制对机体是有益的，能中和侵入的微生物，清除损伤的细胞和修复破坏组织，但过度的活化可能是有害的。近来研究表明，SIRS的关键步骤是感染损伤：如内毒素、外毒素、革兰阳性(G+)细菌细胞壁成分、病毒和真菌； 以及非感染性损伤：细胞碎片、补体成分、免疫复合物等都可以刺激宿主免疫系统，产生一些重要的介质，如激肽、血小板活化因子(PAF)、NO、活性氧自由基和其它介质，它们能影响血管张力和渗透性，引起微循环障碍，最后导致休克和器官衰竭。SIRS是源于各种损伤引起的全身炎症(inflammation)反应，而败血症仅限于是感染(infection)所引起的反应。败血症和SIRS初始相特点是生成一些过量的促炎症体液介质，属于细胞因子网络、补体系统、凝血和纤溶系统。同时还有一些中性粒细胞、单核细胞、内皮细胞和宿主反应系统的其它细胞活化。体液和细胞炎症介质活化，损伤内皮细胞，导致内皮功能障碍，刺激血管活性介质合成。这些介质特点是使血管收缩(内皮素-1)或扩张血管(PGI2，NO)，常伴随败血症性休克。内毒素和细胞因子引起NO合成不仅导致严重低血压，降低对血管收缩物质的反应性，还能抑制重要的细胞呼吸酶。由于内皮细胞和吞噬细胞增加粘附分子的表达，加重由多形核白细胞(PMN)介导的组织损伤。活化的白细胞在接触内皮细胞时，释放毒性氧自由基、溶酶体蛋白酶，因此促进血管渗透性，引起毛细血管漏出增加，形成间质水肿。由于毛细血管渗漏和供氧障碍，致持续性低血压，并伴有微循环障碍，引起组织低灌流和低氧血症。如果这个过程不中断，将导致急性肾功能衰竭(ARF)、心血管和肺功能不全，最后发生多器官衰竭。

SIRS和败血症是一种对刺激因素不能控制的炎症过度反应过程，最终引起器官衰竭或死亡。有证据表明，与损伤刺激反应平行的还有一种抗炎症反应，称为代偿性抗炎症反应综合症(CARS)。已明确CARS的重要介质，如IL-4，-10，-11，-13、转化生长因子-β(TGF-β)、克隆刺激因子(CSF)、sTNFR、IL-1ra。研究表明某些介质，特别是白介素对单核细胞影响较大，表现抗原提呈作用，抑制T-和B-淋巴细胞活化，包括T-淋巴细胞特异性抗原增生，将引起免疫抑制。事实上，这些介质都能下调自身的合成，如果机体代偿性抗炎症反应不足，则临床将表现增加对感染的易感性。如果促炎症介质与抗炎症介质之间不平衡，则将出现SIRS或CARS。已证明，持续存在高浓度促炎症介质与抗炎症介质将预示不良的后果。当SIRS为主时，抗炎症治疗是有益的，当CASR占优势时，刺激免疫系统产生粒细胞刺激因子、干扰素-γ、IL-13是有帮助的。所以辨认在哪个过程(SIRS或CARS)，采取不同治疗措施是至关重要的。

肾脏是全身炎症反应综合征和败血症休克的靶器官［3］

内皮细胞损伤的结果多累及心-肺和肾，败血症休克常伴有ARF，其肾损伤的机制是复杂的，涉及细菌产物和宿主反应性。以往多数研究局限在脂多糖(LPS)诱导的ARF。首先是血液动力学改变，引起持续性低血压，导致肾缺血及肾小球滤过率下降。进一步研究表明，ARF在无血液动力学改变时也可发生，表明LPS对肾有直接作用。肾小球系膜细胞表达mCD14，可能是由于脂多糖结合蛋白/脂多糖(LBP/LPS)复合物刺激合成细胞因子(IL-1，IL-6，TNF)、趋化因子(IL-8，MCP-1，GROα，RANTE，GROβ)和PAF。同样，肾小管上皮细胞不能表达mCD14，可由LPS直接刺激，通过与sCD14反应产生活性氧自由基、促炎症细胞因子。这些细胞也可产生几种趋化因子，包括MCP-1、RANTEs、CINC、MIP-2和IL-8。因此肾功能受ATⅡ和去甲肾上腺素浓度增加和某些介质(二十烷类、细胞因子、内皮素、NO和PAF)的影响。离体肾灌注试验表明，LPS的间接影响大于直接影响。LPS刺激PMN产生的另一种介质是PAF，PAF是由LPS?碳的赴?nbsp;内皮细胞和白细胞而合成，在内毒素休克时，外膜蛋白(prins)及LPS诱导的细胞因子(如TNF、IL-1)和PAF在血液和肾脏浓度增加。PAF直接作用在离体的肾小球，使系膜细胞收缩，肾小球面积减小。因此TNF和IL-1是通过产生PAF的机制收缩系膜细胞。PAF刺激离体灌注鼠和兔的肾脏合成血栓素A，刺激培养的系膜细胞生成活性氧自由基。体内输入PAF导致肾小球滤过率(GFR)和肾内压力下降，尿量和钠排泄减少。TNF可使肾小球内皮细胞和上皮细胞内皮素合成增加，很低浓度内皮素即可导致GFR和肾血流量(RBF)显著减少。事实上，抗ET-1抗体能改善LPS灌注的肾脏功能。此外，内毒素血症增加肾脏NF-κB(一种转录因子)和诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)mRNA的表达，同时常伴有低血压、GFR下降和肾小球内皮细胞一氧化氮合成酶(NOS)的抑制。发现选择性抑制iNOS可防止血压下降和GFR降低，恢复内皮细胞NOS。与非选择性抑制NOS对比，进一步降低GFR，引起广泛肾小球血栓，增加死亡率。这个结果表明，LPS导致局部介质产生血管舒张和收缩物质的表达不平衡，引起肾血流量明显下降。最后，表明在肾脏由LPS诱导的转录密码FasL和Fas(凋亡信号受体系统)，在LPS诱导的ARF和器官衰竭中的作用。

全身炎症反应综合征的治疗措施［4］

SISR表明机体存在过度炎症(inflammation)反应，进一步发展将会导致败血症和MODS。SIRS本身并无特异性临床表现，但积极干预SIRS的进展是预防MODS的重要环节。SIRS无直接的实验室参数，通常用一些基本的生命指标预示SIRS是否存在，这些指标包括① 体温>38℃或<36℃； ② 脉搏>90次/min； ③ 呼吸急促，呼吸频率>20次/min或PaCO2<4.3kPa(32mmHg)； ④ WBC>12×109/L或<4×109/L，或未成熟粒细胞>0.10。

早期认识SIRS，通过调控炎症反应，阻断其发展，可能是预防和治疗MODS的关键。因此，除了经典的抗感染、器官功能支持疗法，以及进一步监测患者的血乳酸水平、动脉血酮体比率(AKBR)、混合静脉血氧饱和度、胃肠粘膜pH值、心输出量和氧运输与氧消耗参数外，近年来主要有以下新疗法，有的还处于实验研究阶段。

细胞因子疗法　主要包括拮抗炎性介质释放和阻断其细胞毒作用，补充细胞因子等。

1.血浆IL-1受体拮抗剂：血浆IL-1先与IL-1受体结合，阻断靶细胞受体与相应的细胞因子结合，使信息转录无法启动，有效减弱宿主对感染和炎性损害的反应。但需在炎症早期使用，可能效果最好。

2.阻断瀑布反应：在细胞水平阻断有害细胞因子的瀑布反应，中止瀑布反应中很多诱导转录的单一信号传递。核因子(NF-κB)在细胞因子瀑布反应中起中心作用，特别是在调节急性炎症产生的细胞因子(TNFα、IL-1β、IL-6、IL-8)中有重要作用。由于氧化作用能活化NF-κB，则抗氧化作用可以阻断NF-κB依赖的细胞因子生成。

3.抗TNF抗体：重组人抗TNF抗体对G+和革兰阴性(G-)细菌感染、巨噬细胞过度活跃的炎症反应均有作用，但需在发生损害前或发生时立即应用。目前临床研究未观察到肯定疗效，其原因可能有：① TNF-α是感染早期释放的介质，且半衰期极短，患者入院时常错过治疗时机，难以有效地利用被动免疫阻断TNF-α的效应； ② TNF-α主要通过自分泌和旁分泌释放，在组织局部发挥作用，静脉应用TNF-α单克隆抗体到达组织内部中和TNF-α结合的可能性小； ③ TNF-α与其受体具有很高亲和力，使TNF-α单克隆抗体可能难以发挥作用。

4.抗炎症介质：已发现可溶性TNF-α受体Ⅰ、可溶性TNF受体Ⅱ，可溶性IL-6受体、纤毛反应因子(ciliary reactive factor)、细菌通透性蛋白(BPIP)、IL-13、IL-6单克隆抗体等均有拮抗炎性介质的作用，能明显降低致死性内毒素血症动物的死亡率。有作者发现，患者病情好转或恶化与炎症介质和抗炎症介质之间的平衡状态有关，因此，应用抗炎症介质作为细胞因子的调节剂，下调或纠正炎症介质的产生和功能，可望阻止SIRS的发展并预防MODS的发生。

IL-10、IL-13、IL-4、TGF均是抗炎症介质，可作为细胞因子的免疫调节剂治疗SIRS和脓毒休克。Mucham发现，IL-10与IL-13、IL-4一样可以对小鼠由LPS诱导的致死性内毒素血症具有保护作用，这种保护作用是通过减少炎症介质TNF-α、TNF-γ及IL-12的产生来实现。

细胞因子的应用时机直接影响疗效，需在早期使用以阻断炎症介质释放。抗炎症介质治疗应在多水平多层次同时进行，才能获得预期疗效。同时使用LPS-单克隆抗体和各种介质的单克隆抗体，要比只使用LPS-单克隆抗体或TNF-α单克隆抗体疗效要好，存活率高。

拮抗内毒素

1.单克隆抗体及多克隆抗体：近年研制了多种拮抗内毒素的单克隆抗体及多克隆抗体，已在实验和临床上应用，然而有些抗体只对某种菌型产生的内毒素有拮抗作用，因而限制了临床应用。动物实验证明，利用大肠杆菌诱导得到的多克隆抗体治疗G-细菌感染，存活率明显高于对照组。Centoxin是抗脂质A的单克隆抗体，治疗500多例G-细菌感染患者，结果表明，治疗组病死率明显低于对照组。但体外研究发现Centoxin无中和内毒素活性作用，其疗效还有待证实。

2.透析：多粘菌素B与透析器空心纤维结合有吸附内毒素作用。多粘菌素B-聚砜膜与脂多糖(LPS)脂质A有很强的亲和力，明显降低LPS介导的介质(TNF-α、IL-1)释放，临床应用有明显效果。Tetta报道，先把血浆分离出来，再通过一个树脂罐，能全部清除IL-1ra、IL-1β和IL-8，清除40%～80%的TNF-α。

3.半乳糖：有直接对抗内毒素的作用，已用于临床。

4.细菌通透性增加蛋白(BPIP)：存在于中性粒细胞嗜天青颗粒中，与LPS的脂质A具有高亲和力，明显抑制LPS介导的TNF-α等炎症介质释放，防止组织损伤。Marian等利用分子克隆技术获得重组BPIP，也具有强大的抗LPS作用，对注射LPS的小鼠有明显的保护作用，病死率从100%降至6.25%，有可能成为阻断SIRS的有效治疗手段。

5.CD14单克隆抗体：可阻断LPS与单核细胞表面受体CD14的结合，阻止单核细胞激活，对内毒素血症动物有保护作用，但尚处于实验阶段。

抗氧化剂和氧自由基清除剂　常用的有别嘌呤醇、维生素C、谷胱苷肽、维生素E、维生素A、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化抑制剂、雷米替丁等药物，能抑制缺血再灌注组织释放的氧自由基，从而抑制一系列瀑布反应，对SIRS的防治有一定作用，尤其SOD、别嘌呤醇，已用于临床治疗ARDS。

非类固醇抗炎药物　环氧化酶抑制剂(阿司匹林、布洛芬)通过抑制环氧化酶活性，减少血栓素A2和前列腺素(PG)合成，减轻脏器损害。前列腺素E2(PGE2)增高可激活腺苷酸环化酶，使cAMP增高，抑制TNF-α基因转录，降低mRNA蓄积，从而抑制TNF-α释放。因此凡能影响PGE2水平的药物，如己酮可可碱、多巴酚丁胺、布洛芬等均能抑制TNF-α释放。布洛芬是目前唯一能安全用于临床的抗介质药物，能抑制PG合成，抑制TNF-α等细胞因子释放，但该药对胃肠粘膜刺激大，有时可诱发消化道出血，需加用粘膜保护剂。同类药还有美舒宁、萘普生、消炎痛等。

糖皮质激素　激素具有抗炎症作用，至少部分是由于刺激抑制因子(1-κB)合成，后者能稳定胞浆NF-κB。认为小剂量激素能明显抑制TNF-α等细胞因子的释放，临床上表明激素能减少细胞因子的生成和减轻感染器官的衰竭。适宜在早期给抗生素同时使用可获疗效，这是由于抗生素杀伤细菌时释放大量LPS，激素可有效阻断LPS介导的细胞因子表达。

连续性血液净化　近年来采用连续血液净化(CBP)疗法预防和治疗MODS取得很大的进展，CBP通过清除(主要是对流作用)、吸附和重新调节机体免疫系统等机制，清除或下调血循环中炎症介质以及吸附内毒素。通常采用连续性血液滤过、特别是高容量血液滤过(HVHF)、内毒素吸附柱血液灌注等技术。吸附柱能有效地清除分子量为30KD～40KD的物质。临床研究结果显示，CBP防治MODS主要有以下作用：① 有效地清除循环中炎症介质； ② 通过消除肺间质水肿，改善微循环和实质细胞摄氧力，从而改善了组织的氧利用； ③ 调整水电解质和酸碱平衡，清除代谢产物； ④ 由肠外输入营养并排出过多的水份； ⑤ 通过CBP和内毒素吸附柱直接血液灌注，可清除血中内毒素。临床研究显示CBP比传统的间歇血液透析疗效更好，对血流动力学不稳定的患者，CBP更安全，危险性更小。CBP已是当今治疗危重患者的主要措施之一，其价值与机械通气和总肠道外营养(TPN)同样重要。

其他激素和细胞因子，如胰岛素样生长因子(IGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)可促进烧伤患者伤口愈合，生长激素具有促进蛋白合成，减少净蛋白丢失的节氮作用。重组人生长激素已用于临床，并取得良好效果。

中药制剂　动物实验结果提示，“血必净”具有拮抗炎性介质和内毒素作用，其方药丹参、川芎对氧自由基和TXA2的生成和释放具有抑制作用； 大黄对胃肠粘膜屏障具有保护作用，可用于防治SIRS和MODS。

综上所述，抗介质治疗已越来越受到人们的重视，部分药物已用于临床，但有许多问题尚待解决。理想的措施仍是预防、早期阻断SIRS的发展，同时进行心、肺辅助、营养支持和血液净化疗法是预防MODS发生发展的关键。

参 考 文 献

1，Bone RC,Balk RA,Cerra FB,et al.Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.Chest,1992,101:1028.

2，Koch T.Origin and mediators involved in sepsis and the systemic inflammatory response syndrome.Kidney Int,1998,53(Suppl64):S-66.

3，Camussi G,Ronco C,Montrucchio G,et al.Role of solule mediators in sepsis and renal failure.Kidney Int,1998,53(Suppl53):S-38.

4，Cerra FB.Hypermetabolism,organ failure and metabolic support.Surgery,1997,191:1.