中药现代化的思考

中医药是一个伟大宝库，党和政府一直非常重视。近年来，国家科技部把医药事业的发展重点放在生物技术和中药上，于1997年推出了“中药现代化科技行动”。但与其他领域相比，中医药没有根本突破性的创新，在国际市场的份额仅3%－5％，不及日本和南韩。以下几个问题值得进一步考虑和研讨。

1、中药现代化与中药产业现代化

中药现代化是要从中医药理论的伟大宝库中通过机理的研究，研制出有科学根据的、疗效好、副作用小、在防病治病上具有特色的创新药。中药产业现代化应使中药生产走向现代化、工程化、标准化和规模化，从而使中药生产与国际上西药生产接轨。当然中药现代化亦包括产业的现代化。从近年来国家的资金导向及中药现代化科技产业行动计划来看，似乎侧重的是中药产业现代化，企图通过产业的现代化改变目前传统中药生产和剂型方面落后的局面。这无疑是中药紧跟时代的节拍，走出国门的重要环节，但要提高中药的声誉，占领国际市场，关键在于基础研究和疗效。确切的疗效和扎实的基础研究是一个药品上市后经久不衰的根本保证。疗效不确切的药物，即使生产再现代化，包装再美观亦不可能在市场上有生命力的。

我国每年报批的中药新药有几百种，但质量不高，大部分都是把古方、秘方或老中医经验方修修改改，然后用几种药理模型说明其主要药效学，再根据其功能主治设计相应的病症作为临床试验的根据。一方面中医治病的方剂是根据“证”来设计的，而临床试验和新药审批大部以“病”作为衡量的标准。在说明书中，应用了许多中医药古代语言，这些语言难以用朴素简易的文字表达，不仅普通消费者看不懂，就是学习现代医学知识的人都难以理解，究其原因是中药药效难以评价，中药的作用靶点不易确定和中药调节作用机理未得到阐明。这是一项较长期的艰巨任务，比产业现代化难度要大得多，必须从现在起国家加大投资力度，突出重点，争取几年内有所突破。

2、进入美国市场不是中药现代化的目标

人们往往把药品进入美国市场作为现代化的目标，把经过FDA批准作为新药含金量标志。仍然，美国FDA在审批药品上有几十年的历史和经验，有一套比较完善的法规，有一批高质量的评审人员，新药上市是经过严格科学审查的，但这只适用于化学药和现代生物药。对于植物药和中药来说，FDA既无经验，又无法规可循。他们只是在成药毒副作用和耐药性愈来愈严重、人民普遍要求回归自然的呼声中，国会才决定从FDA和NIH中抽调少数技术人员，研究植物药的准入法规。长期以来，美国对待植物药和传统药以“补充食品”对待，上市的要求比中国中药的审批还要宽松的多，只要标签没有明确的适应症、证明安全，即可上市。至于中药，准确地说，到目前为止，还没有一个植物药或传统药以标签明确的适应症作为药品进入美国市场。有些厂商把作为食品补充剂进入美国的中药，不加严格的界定，利用广告，鼓吹中药已进入美国，其实是误导消费者的不实宣传。另外，在审批程序上，FDA把研究性申请（IND）看作是新药审批的过程，相对比较宽松，大部分没有批准件，只要是在申请40天期限后，即可自动进行临床研究。最后能否被FDA批准，关键是NDA。据统计，美国进入临床试验各期的新药淘汰率达90％。那些在FDA通过研究性新药申请（IND）的品种，在国内到处宣传FDA批准，亦是一种不实事求是的误导。

中药是中国历史和文化的产物，由于美国的历史、文化背景不同，美国在短期内不太可能接受中医药，因此，把能力进入美国市场作为中药现代化的目标，把能否被FDA批准作为中药科学性的标识，实在是一种曲解。至少在目前阶段，即使有的品种进入美国市场，由于文化背景不同，传统习惯不同，亦不一定有很好的市场。

3．中药现代化的关键要放在临床验证上

对中药的认识普遍认为其疗效已被大量实践所证实，搞中药现代化应放在剂型和工艺改进方面，或者认为首先要把化学物质基础搞清楚，然后建立科学的标准规格。诚然，这些内容对中药现代化是非常重要的。人所共知，任何科学的发展都离不开当时的科技、教育、文化、宗教等历史背景。中医药学是中华民族数千年来与自然和人类疾病作斗争的经验总结，它蕴藏着数千年的文明智慧。但也应该认识到，由于古代科技水平和认知观念的局限，对一些现象无法解释，对一些困难无法克服，对一些问题无法回答的前提下，亦吸收了巫术、鬼神论等唯心思想和伪科学观点，借以回答因当时科学与医学不发达所不得回答的问题。并且，在西方医学向现代自然科学和实验科学发展时，中医药学仍走着一条经验科学和人文科学相结合的道路。任何科学都要经过认识论的否定之否定的反复循环，西方医学以现代科学和实验医学为基础，不断的地否定、总结和提炼，形成现今不断发展的理论和体系。而中医药学在辨证施治等理论的指导下，依据实践中获得的经验及发病规律，总结出许多方剂，由于种种原因，这些方剂没有经过实验医学发展起来的科学的临床试验的验证，有些可能是有规律可循的，有些可能只有个别意义，有些可能是残留糟粕。如何进行判断，只有通过科学设计，在临床上进行有效性验证，才能成为进一步有开发价值的基础，否则成分的研究，标准之制订，工艺的设计都将成为无本之木。

在临床验证中，首先要根据现有认知水平，筛选出好的方剂。临床指标尽可能把“病”和“证”联系起来考虑。在“证”不能兼顾时，应重点考虑“病”，这是因为虽然中医治病的方剂是根据“证”来设计的，同一个病，可能分成多种型，即多种“证”，但“证”是疾病过程中机体病理生理变化某一阶段的综合表现和概括，这种“证”可以是暂时的，亦可以是持续的，不能用某一种“证”来确定一个处方。否则将很难利用或借鉴现代临床流行病学的研究方法进行中药的临床研究和疗效观察。况且我们研制的现代中药是固定的处方、固定的标准，在许多情况下是针对某种“病”的。中医药是以饮片、汤剂为基础的，中成药的应用，实际上已脱离了用药个体化的“辩证施治”的轨迹。

4、从基因组学与中医药学在整体观和辩证观上的相似性，探讨在研究思路和采用方法上相互渗透的可能性

从人类基因组观点来看，所有药物都是直接间接的通过修饰、改变人类基因表达及表达产物的功能而生效的，特别是当基因组学研究从单个基因走向基因之间功能关系研究后，认识到基因之间相互联系的复杂性以及疾病发生的多基因性，这些都反映出其方法和内容上与中医药的整体观和辩证观有许多相似之处。中药复方虽然组方多味，但其药性、功能及主治亦是通过对特定疾病相关基因的表达和调控而发挥作用的；中药复方成分虽然复杂，但他们是治疗疾病的物质基础，因此是可以通过他们对发生疾病的相关基因以及对内外环境因素相互影响而认识的。

西药现代化研究是从人类基因组学与蛋白质组学着手，从功能基因与疾病基因及其表达的蛋白质当中寻找筛选创新药的靶标，通过超高通量筛选、计算机技术的联合应用，找到适用于某种疾病的理想药物。中药的现代化研究亦要利用人类基因组计划研究成果，采用芯片技术、超高通量筛选、计算机技术，以基因、受体、酶等作为靶点，对复方的配伍、比例、活性部位进行筛选，建立方剂的基因表达谱，从而对该方剂治疗某种疾病的机理有进一步认识。再从中医药辨证观、整体观出发，在分子水平上分析组方原理，从而决定最佳处方，开发出新型的复方新药。

根据单核酸多态性（SNP）的事实，一个理想的药物不可能对同一种疾病的人100％有效。理想的药物，要以SNP分类人群，按人的SNP签名制造剪裁特效药（tailored medicine）。而中医药亦强调辨证施治，不同的证决定不同方剂，理想的药物要根据病人的机能状态决定组方的。

中药现代化发展步骤建议：

第一步：利用我国“药食兼用”的天然药资源，制成效果较好的“食品补充剂”打入国际市场，树立中药保健的可靠形象。现阶段由于人类自身所破坏的生活环境和生活习惯造成的“生活习惯病”如慢性疲劳综合证、竞技综合证、失眠和情绪低落的抑郁证正在逐年上升，医疗的模式也由过去单纯的治疗转变为预防、保健、治疗、康复相结合的模式，“生活习惯病”的预防和保健决策不能从单一脏器入手，而必须采用多途径、多渠道、多靶点的综合措施。而中药复方的基本原理正是从整体出发，在调节机体平衡改善自觉症状方面明显优于西药，为此，应以中医复方配伍理论为基础，“生活习惯病”作为目标，选择有效方剂对其功效进行科学研究，提供可靠的实验数据，增加产品科技含量，在生产、包装和剂型上符合国际的要求，然后“入乡随俗”打入欧美市场，树立中药的可靠形象。第二步：总结中医经验，分析临床取得的数据，选出合理的科学方剂，以病证兼顾的原则，确定临床指标，进行随机对照的科学临床验证。在肯定对某种疾病有效的基础上，再进行标准规格、剂型和现代生产工艺的研究，创造几个对某种疾病有独特疗效的新药。

第三步：利用人类基因组学与蛋白质组学研究成果，通过生物芯片、生物色谱等现代技术，将选定处方进行多靶标筛选，建立方剂的基因表达谱，从中找出与疾病相关基因的关联，进一步优化筛选靶标，通过拆方分析，在分子水平阐明优化处方的作用机理，从而开发出具有国际水平的创新药。

医药工业是建立在高科技基础上的，基因组学、蛋白质组学、高通量筛选、组合化学的出现给医药创新带来了大量信息和机遇，这对管理者提出了更高的要求，除了已掌握的管理知识如何去运筹应用外，能否从这些技术平台上创造知识进行管理，将对管理者提出挑战，我们相信成功的创新药将随着成功的知识管理幸运而生。