奥美沙坦酯——更强效的ARB类降压药
蔡 绳：著名心血管疾病专家,中华心血管病学会常务委员,曾任上海复旦大学附属中山医院心内科主任。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的不适当激活在一些重要的疾病如高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、糖尿病肾病的发生、发展中起核心作用,人们对这一发病机制的认识在不断加强。近年来,血管紧张素Ⅱ受体AT1拮抗剂(ARB)在临床上的应用越来越广泛。
在治疗高血压病的各类药物中,ARB之所以成为应用比例上升最快的药物,其重要原因是该类药物的有效性和良好的安全性(妊娠妇女除外)。
一些大型临床研究的正面结果确立了ARB在治疗糖尿病肾病中的作用(RENAAL、IDNT),并提升了ARB在治疗慢性收缩性心衰的地位(Val-HeFT,CHARM)。目前认为,ARB治疗左室射血分数(LVEF)<40%的慢性心衰的疗效与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)相似;而在ACEI基础上加用ARB可减少心衰住院率。LIFE研究显示,与阿替洛尔相比,氯沙坦钾可减少左室肥厚高血压患者脑血管意外的发生。
另一些研究结果显示,长期应用ARB可能减少心血管病患者的新发糖尿病;而且在与抗心律失常药物联用时,可能有助于房颤复律后窦性心律的维持。
以上诸多的有益作用,大部分与降压作用密切相关。到目前为止,全球范围内已有7种ARB类药物上市,其中5种已在我国上市,奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)预计今年也将进入中国市场。
1991年,奥美沙坦酯由日本三共株式会社研制成功,并在众多国家获得专利保护。2002年4月,奥美沙坦酯获美国食品与药物管理局(FDA)批准,于同年5月在美国率先上市。奥美沙坦酯在美国的上市获得了极大的成功,目前,其处方量已升至ARB类药物的第3位,仅次于氯沙坦钾和缬沙坦。
截至2005年12月,奥美沙坦酯已在欧洲20多个国家和亚洲8个国家及地区上市。
奥美沙坦酯的药代动力学
与其他ARB相比,奥美沙坦酯具有独特的药代和药效动力学特性。奥美沙坦酯片口服后在小肠壁完全去酯转化成活性代谢产物奥美沙坦(Olmesartan),而毋须经肝细胞色素CYP450酶代谢;血中半衰期可长达13小时,在血浆谷浓度水平时仍是AT1受体50%被抑制浓度(IC50)的5~6倍;口服吸收不受食物影响,吸收剂量的35%~50%从尿中排泄,其他部分经肠道排泄,呈现较平衡的双径路排泄。上述特点保证了奥美沙坦酯具有口服一次全天降压,肝肾功能障碍者服用方便,以及与其他药物同时应用时相互作用可能较少等优点。
奥美沙坦酯的降压疗效
奥美沙坦酯具有优异的降压作用。7项与安慰剂对照的临床研究显示,奥美沙坦酯具有强效的降压作用,每天5mg、20mg和40mg的用药剂量,可分别降低坐位收缩压12.4mmHg、15.1mmHg 和17.6mmHg;降低坐位舒张压9.8mmHg、12.2mmHg和13.1mmHg
奥美沙坦酯的降压作用对不同性别、年龄(<65岁或≥65岁)的患者无显著差异。奥美沙坦酯在美国上市的推荐起始剂量为20mg/日,必要时可加至40mg/日。研究者观察了奥美沙坦酯20mgqd的降压作用,经24小时动态血压监测显示,该剂量可降低平均收缩压15.2mmHg和平均舒张压11.2mmHg,这与奥美沙坦酯10mgbid相同,均明显优于安慰剂。而且在各观察时间点的血压都有较显著的、程度相近的下降。临床观察充分证实了,口服奥美沙坦酯1天1次可24小时控制血压。
与其他降压药物单药治疗轻、中度高血压相比,奥美沙坦酯的降压作用更强。一项共纳入291例高血压患者的研究结果显示,治疗8周后,奥美沙坦酯20mg/日组(145例)的诊所坐位收缩压和舒张压分别下降了11.3mmHg和11.5mmHg,氯沙坦钾50mg/日组(146例)分别下降了9.5mmHg和8.2mmHg;奥美沙坦酯组舒张压的降低显著优于氯沙坦钾组,达到统计学显著差异;奥美沙坦酯组收缩压的降低亦优于氯沙坦钾组,但无显著差异(图3)。同样,24小时平均收缩压和舒张压的降幅前者为12.5mmHg和8.5mmHg,后者仅为9.0mmHg和6.2mmHg。
同一项随机、双盲、平行的多中心研究,同时比较多种ARB类药物以起始剂量治疗8周后的降压作用。该研究入选578例应用安慰剂后坐位舒张压在100mmHg~115mmHg的患者,分别服用奥美沙坦酯20mg/日(145例)和氯沙坦钾50mg/日(146例);缬沙坦80mg/日(142例)和厄贝沙坦150mg/日(145例)8周。在第2周时各组收缩压和舒张压依次下降了13.0mmHg和10.7mmHg;9.2mmHg和9.0mmHg;8.9mmHg和7.6mmHg;10.8mmHg和9.0mmHg,其中以奥美沙坦酯组下降幅度最大,收缩压和舒张压下降幅度与其他各组均有显著差异(P<0.05)。8周时,各组舒张压分别下降了11.5mmHg、8.2mmHg、7.9mmHg和9.9mmHg,奥美沙坦酯组下降幅度仍然明显大于其他组,具有显著差异(P<0.05)。
另一项随机、双盲、双模拟的研究比较了奥美沙坦酯20mg/日(320例)与坎地沙坦8mg/日(325例)对轻、中度高血压的疗效。结果显示,在用药后1、2和8周时,前者的24小时平均舒张压分别下降了6.7mmHg、8.2mmHg和9.3mmHg,后者为5.2mmHg、6.1mmHg和7.8mmHg,奥美沙坦酯降压效果更显著(P<0.05);奥美沙坦酯组的收缩压分别下降了9.3mmHg、10.9mmHg和12.9mmHg,坎地沙坦组则分别下降了7.2mmHg、8.7mmHg和11.3mmHg,也是奥美沙坦酯的降压幅度大,但未达到显著差异。
在一项与氨氯地平比较的研究中,采用24小时动态血压监测,结果显示奥美沙坦酯20mg/日(171例)与氨氯地平5mg/日(172例)降低平均收缩压和舒张压的作用几乎相同,前者的降幅分别为12.2mmHg和7.7mmHg,后者分别为12.3mmHg和7.0mmHg。奥美沙坦酯组达到动态收缩压<130mmHg或动态舒张压<85mmHg的积极降压目标比例分别为33.9%和48.0%,显著高于氨氯地平组的17.4%和34.3%。
小 结
傲坦?(奥美沙坦酯在中国上市的商品名)在中国的注册临床研究显示,在4周时与氯沙坦钾50~100mg/日降低收缩压和舒张压11.78mmHg和9.23mmHg相比,奥美沙坦酯20~40mg/日降幅分别为15.15mmHg和11.72mmHg,均比氯沙坦钾更显著;在8周时,奥美沙坦酯降低舒张压12.94mmHg,而氯沙坦钾为11.01mmHg,奥美沙坦酯的降压作用也较氯沙坦钾显著。这一结果与国际大型临床研究结果一致。
此外,诸多临床研究和基础研究也显示了奥美沙坦酯对肾脏的保护作用。目前正在日本和香港进行的大规模ORIENT研究和在欧洲进行的ROADMAP研究将可能证实奥美沙坦酯对靶器官的保护作用。
国内外的研究一致显示,奥美沙坦酯虽然是最新上市的ARB,但降压效果更强,并且有接近理想的药理学特性,以及与安慰剂相近的安全性,使其有可能成为ARB类药物中最出色的一个,这将为临床治疗高血压患者带来更大的益处。