麝香保心丸心血管保护作用研究

2006年1月17日,首届中国中西医结合学会科学技术奖颁奖大会在北京召开。卫生部副部长、国家中医药管理局局长畲靖、中国中医科学院院长曹洪欣,以及陈可冀院士、沈自尹院士等中西医结合领域的专家学者莅临了此次大会。麝香保心丸心血管保护作用研究荣获首届中国中西医结合学会科学技术二等奖。

近20年来,在戴瑞鸿教授和范维琥教授等心血管病专家的领导下,复旦大学附属华山医院科研组(包括李勇教授、施海明教授、罗心平教授等)完成了麝香保心丸促进治疗性血管新生的系列研究。治疗性血管新生,俗称“药物促进的心脏自身搭桥”,在冠心病治疗中有着广阔的应用前景。

上世纪80年代,麝香保心丸的作用机制仅局限于冠状动脉扩张,通过对麝香保心丸治疗心绞痛(尤其是缓解心绞痛急性发作)的临床疗效和安全性进行评价,确立了其在冠心病急救治疗中的地位。

90年代以来,进一步明确了麝香保心丸对心血管的保护作用,阐明了慢性稳定性冠心病患者长期使用麝香保心丸的益处。科研组又在国家教委211工程项目基金、上海市科委以及和黄药业的经费支持下,在国内首先开展了麝香保心丸促进治疗性血管新生的系列研究。整个项目凝聚了几代医学专家和科研工作者的心血,共培养了博士研究生4名和硕士研究生3名。

麝香保心丸促进治疗性血管新生研究采用了动物实验与临床研究相结合的方式,探讨了其作用机制,旨在探索对冠心病长期治疗的有效性,为临床使用麝香保心丸进行冠心病二级预防提供新的思路和依据。

该研究结果显示,麝香保心丸不仅对冠心病心绞痛患者有急救作用,而且完全有可能在长期使用中,通过保护冠状动脉结构和功能以达到减缓动脉粥样硬化病变进展、建立侧支循环、减少心血管事件发生的作用。“中成药促进治疗性血管新生”以及“应用临床有效的中药组方进行冠心病长期治疗”,是本项目产生的两个新概念。

概念一:

中成药促进治疗性血管新生

1.麝香保心丸的促进治疗性血管新生作用

治疗性血管新生是近年来冠心病治疗中的研究热点。随着对体内血管生成机制的深入了解和一些重要血管生成因子(如VEGF、FGF)的发现,有可能通过心脏缺血区血管新生使心肌缺血得到改善,心功能得以保存,即所谓的“自身搭桥”治疗冠心病。但这一治疗途径目前尚存在许多问题,主要涉及长期疗效和安全性问题。科研组采用国内外公认的方法和标准,对麝香保心丸的促血管新生作用进行了一系列实验研究。

在鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)及培养的血管内皮细胞中,分别以重组碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和生理盐水为阳性及阴性对照,以CAM一级与二级血管计数为指标,评价麝香保心丸的促血管新生作用。通过观察麝香保心丸对培养的牛肾上腺微血管内皮细胞增殖及管腔结构形成的影响,来验证其促血管新生效应;同时检测麝香保心丸作用下培养的人脐静脉血管内皮生长因子(VEGF)mRNA表达及其上清液VEGF的含量。结果显示,麝香保心丸可促进CAM及培养的微血管内皮细胞的血管生成。内皮细胞培养实验结果显示,麝香保心丸能促进内皮细胞增殖并形成管腔结构,促进内皮细胞释放VEGF、bFGF并表达其mRNA。这一结果从体外实验角度证实了麝香保心丸的确具有促血管新生活性,其作用机制可能与促进内皮细胞释放VEGF、bFGF并增高其mRNA表达有关。

在以上研究基础上,在大鼠心肌梗死动物模型中进一步研究了麝香保心丸对整体动物血管新生的作用,以bFGF(贝复剂)为阳性对照,生理盐水为阴性对照。结果发现,麝香保心丸治疗6周后心肌梗死面积小于生理盐水对照组,梗死边缘区VEGF、bFGF和第VⅢ因子的表达量与血管面密度均较生理盐水组大鼠明显增加。麝香保心丸可促进大鼠缺血心肌冠脉侧支的血管新生。

2.麝香保心丸对高脂血症家兔的血管保护作用

以实验性高胆固醇血症家兔为研究对象,观察麝香保心丸对主动脉壁形态的保护作用。研究结果发现,对照组高胆固醇血症家兔随着血中胆固醇水平的升高可出现血管壁损伤的表现。麝香保心丸可减少实验性高脂血症所致的动脉内膜增生,具有一定的抗动脉粥样硬化作用,可减轻高脂血症所致的血管壁超微结构损害。在血管功能方面,麝香保心丸可改善高胆固醇血症家兔动脉的内皮依赖性血管舒张功能,其机制可能与保护血管壁一氧化氮系统、减少氧自由基、减少内皮素生成有关。减少血管的损伤因素可能有利于抑制斑块内的血管新生。

3.麝香保心丸对心肌的保护作用

在大鼠心肌梗死模型研究中,麝香保心丸可有效限制心肌梗死范围,改善心室功能,还可改善实验性心肌梗死后的左心室重构(remodeling),优化存活心肌血管新生条件,从而为麝香保心丸长期治疗的心脏保护作用提供依据。

概念二:

应用临床有效的中成药进行冠心病的长期治疗

麝香保心丸促进治疗性血管新生的实验研究,为其在冠心病长期治疗中获益的可能性提供了实验依据,但这些作用能否转化为临床结果而造福冠心病患者还需要进行严格的临床研究,包括进行大样本、有较长随访期的临床随机对照试验。我们在以上工作的基础上进行了两项临床研究,初步考察了麝香保心丸的中、长期治疗对慢性稳定性冠心病患者血液灌注和内皮功能的影响。

1.服用麝香保心丸6周后心肌血液灌注的研究

采用先进的正电子发射体层扫描(PET)对10例稳定性冠心病患者进行心肌血流检测和多巴酚丁胺负荷试验研究。研究采用半定量法对接受麝香保心丸治疗6个月前后的冠心病患者,静息与多巴酚丁胺最大负荷时的PET心肌灌注图像进行分析。结果显示,在相同的多巴酚丁胺负荷及心肌需氧情况下,各指标基线值与治疗前无显著差异。但经麝香保心丸治疗6个月后,其相对冠状动脉血流储备(CFR)分数提高,特别是在血流密度越低的节段CFR越高。这一结果间接提示,麝香保心丸可能增加了缺血区的血管新生。

2.稳定性冠心病患者服用麝香保心丸4周后血管内皮功能得到改善

采用肱动脉内皮功能检测方法,对30例陈旧性心肌梗死或经冠脉造影证实(至少1支冠状动脉主要血管管腔内径狭窄≥50%)为冠心病的患者,按2∶1比例随机分为麝香保心丸组(20例)和空白对照组(10例)。治疗前和治疗4周时,检测肱动脉对反应性充血的内皮依赖性血管扩张反应和硝酸甘油介导的非内皮依赖性血管扩张反应。结果显示,麝香保心丸组反应性充血基础值为(13.74±8.37)%,治疗后为(18.13±4.22)%;而对照组反应性充血分别为(14.63±8.63)%及(13.69±4.47)%。这一研究结果在临床上证明麝香保心丸具有改善血管内皮功能的作用。

临床应用价值

以上工作结果均已以论文形式陆续发表,并在国内学术会议、医学继续教育项目中进行了广泛的交流和讨论。不少临床医生已开始进行长期应用麝香保心丸治疗冠心病的临床研究和实践,均得到了良好的结果。中成药是中国传统医药治疗冠心病心绞痛的瑰宝,基于以上学术理论,麝香保心丸临床应用由控制冠心病心绞痛症状逐渐转为长期治疗。由于麝香保心丸使用安全、方便、经济,可有效减少患者严重心血管事件的发生,目前已成为治疗冠心病心绞痛的最主要手段之一,每年数以千万计的冠心病患者由此获益。