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关注药用辅料引起的不良反应

近年来,随着新剂型和给药系统的开发,药用辅料的应用越来越广泛,它们在药物成型、保持制剂的质量稳定、提高生物利用度、降低主药的不良反应等方面发挥出积极作用。辅料应是非活性的,所以,一出现药物不良反应,人们往往归之于活性成分。事实上,辅料并非惰性,临床上相当一部分药物不良反应是由辅料引起的,尽管发生的频率极低,却涉及人体心、血液、肺、消化系统、眼、皮肤等多器官、系统,重者还将危及生命。因此,由制剂中辅料引起的不良反应也不容忽视。

CrEL产生严重过敏反应

聚氧乙烯蓖麻油聚合物(CrEL)是非离子型表面活性剂,它作为难溶性药物的增溶剂静脉给药,可产生严重过敏反应。其机理是,抗胆固醇抗体与CrEL胶团表面的大量羟基结合,激活补体C3,可引起肥大细胞释放组胺,产生Ⅰ型变态反应,表现为呼吸困难、皮肤潮红、皮疹、胸痛、心动过速、低血压、荨麻疹。

由于CrEL过敏反应具有剂量依赖性,血中2微升/毫升即可发生,所以减慢输注速率或适当稀释后输注是减少过敏反应发生的一个有效措施。另外,CrEL与常用的聚氯乙烯塑料输液器相互作用,可溶出其中的增塑剂邻苯二甲酸二辛酯(DEHP),引起毒性。所以,改用玻璃或聚乙烯输液装置是预防CrEL过敏反应发生的另一措施。

苯甲醇致臀肌挛缩症危害重

苯甲醇作为药物的溶剂、防腐剂(0.5%~1.0%)及局部止痛剂(1%~4%),其不良反应包括溶血、低血压、局部刺激等。

苯甲醇可与红细胞膜表面结合,产生溶血。有报道,一患者接受大剂量含苯甲醇的依托泊苷治疗非霍奇金淋巴瘤,出现呼吸抑制,快速溶血。也有报道,胺碘酮注射剂中的溶剂苯甲醇具有血管活性,产生低血压。

苯甲醇也是引起臀肌挛缩症的主要原因。2%苯甲醇溶液常用作青霉素钾盐的溶剂,目的是减轻肌注时的疼痛。婴幼儿臀肌注射本品,对肌组织刺激和化学损伤严重,产生臀肌挛缩症,且该症一旦发生就不会逆转,给少年儿童身心发育造成严重损害。目前,青霉素钾盐已改用0.25%利多卡因注射液溶解以减轻局部疼痛。国家药典委员会编写的《临床用药须知》收载品种中,只有盐酸大观霉素仍用苯甲醇水溶液(0.945%)作稀释剂,由于其可引起致命性喘息综合征,也不宜用于婴儿。

乙醇作注射剂溶媒刺激性大

乙醇作为溶媒应用于多种难溶性药物的注射剂中,如前列腺素E2注射液、氢化可的松注射液、维生素A抗坏血酸复合注射液等,肌注或皮下注射会产生很大的刺激性。注射部位先产生烧灼感,强烈疼痛,继而局部麻醉;若不慎注射接近神经时,可引起神经变性损害。

乙醇静滴也可产生类似醉酒症状的过敏反应。

聚山梨酯80致过敏时有发生

聚山梨酯80是非离子型表面活性剂,常用作难溶性药物的溶剂、乳化剂,有时有过敏反应发生。

聚山梨酯80作为静脉麻醉药依托咪酯、抗肿瘤药依托泊苷、多西他赛的溶剂,过敏反应发生率为5%~40%,表现为低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、发烧、寒战,预服抗组胺药、甾体激素类药可缓解。

复合维生素注射液常以聚山梨酯80作乳化剂和增溶剂,故患者输注含复合维生素的肠外营养液可能引起聚山梨酯80过敏。

不耐受者服用乳糖易腹胀

乳糖用于片剂、胶囊剂、散剂的稀释剂、甜味剂,也用作干粉吸入型气雾剂的稀释剂。对乳糖不耐受者,服用含乳糖辅料的制剂,可产生腹胀、腹痛、腹泻等严重不良反应。

乳糖作为干粉吸入型气雾剂的稀释剂时,含量少(每个胶囊约50毫克),可以被肺快速吸收,由尿中排泄,即使对不耐受者也很安全;口服片乳糖含量高(每片约500毫克),对于不耐受者可能就会有一定的危险。

哮喘者对含亚硫酸盐制剂敏感

亚硫酸盐常用作酸性药液的抗氧剂,起着保持制剂稳定的作用,常用剂量为0.01%~1.0%。美国食品药品管理局(FDA)估计,约有5%的哮喘患者对亚硫酸盐敏感,产生类似哮喘的过敏症状:喘息、呼吸困难等;而无呼吸道疾病的人发生率相对较低。

与口服不同的是,静脉给药的亚硫酸盐过敏反应发病快、病情严重。前者在肠道吸收,经门静脉进入肝脏,被肝内亚硫酸氧化酶氧化成无毒的硫酸盐后由尿液排出体外;后者绕过肝脏解毒环节直接进入血液循环,毒性更强。

长期大剂量使用防腐剂须谨慎

苯扎氯铵 苯扎氯铵是阳离子型表面活性剂,用作药物的防腐剂、增溶剂、吸收促进剂。低浓度(0.007%~0.01%)下只发现它会导致过敏反应、局部黏膜损伤。作为许多溶液型气雾剂的防腐剂,长期使用可导致苯扎氯铵在气道中蓄积,产生支气管狭小,表现为咳嗽、烧灼感、面部潮红、瘙痒。由于这种反应具有剂量依赖性和蓄积性,又很容易被活性组分的作用掩盖,所以很少将抗哮喘制剂的支气管狭小等不良反应归于苯扎氯铵。

硫柳汞 硫柳汞用作多剂量疫苗的防腐剂。婴儿出生六个月内注射疫苗较多,可能有硫柳汞蓄积。美国采取了一系列措施控制疫苗中硫柳汞的含量,如将多剂量疫苗处方改为单剂量(不含防腐剂)。由于单剂量疫苗成本较高,一些发展中国家仍使用含硫柳汞的疫苗。

特殊情况时大剂量注射含硫柳汞的疫苗可能发生汞中毒。有报道,成年肝移植患者大剂量静脉注射乙肝疫苗(50毫升/天),3天后出现汞中毒,产生妄想、语言困难、运动迟缓、手臂震颤。口服螯合剂二巯基丙二酸800毫克,症状可缓解。硫柳汞还可引起迟发型过敏反应,认为是其代谢产物硫代水杨酸酯引起。

人工着色剂过敏反应报告居多

着色剂分为天然着色剂和人工着色剂。人工着色剂常有过敏反应报道,如中性红、靛蓝、喹啉黄、龙胆紫等有接触性皮炎的报道;日落黄消化道不耐受,可产生腹痛、呕吐、消化不良;赤藓红可引起光敏性皮炎、红皮病、脱屑等皮肤疾病,已经禁止在外用制剂中使用,由于其还有致癌性,也限制在一些口服液中使用。