阿米三嗪萝巴新片风险管理拉开序幕

阿米三嗪萝巴新片，是一种用于治疗老年人认知和慢性感觉神经损害有关症状的药物。因为缺乏有力的证据来证明其确切疗效，这种在法国已经撤市的药物在我国也面临最后的生死关头。上周，记者从国家药品评价中心暨国家药品不良反应监测中心得到消息，对于这种药品的再评价工作已经开展。围绕阿米三嗪萝巴新片开展再评价研究的来龙去脉，该中心的有关负责人进行了详细解读。

疗效评价证据不足 存在少见不良反应——已退出法国市场

阿米三嗪萝巴新片在上世纪70年代就已经在法国上市，当时批准的适应证是：治疗老年人认知和慢性感觉神经损害的有关症状(不包括阿尔茨海默病和其他类型的痴呆)；血管源性视觉损害和视野障碍的辅助治疗；血管源性听觉损害、眩晕和/或耳鸣的辅助治疗。

“随着时代的进步，科技的发展，人们对医药研究手段的认识在不断进步，药物的临床评价标准也在不断改变，阿米三嗪萝巴新片是在上个世纪70年代末上市的，近年来受到质疑。而且在临床使用中，这种药物被发现具有少见的药品不良反应。也就是说，在疗效证据不确切的同时，也存在一定的安全性问题，需要重新对其衡量利弊。”国家药品评价中心的相关负责人介绍。

目前已经发现，该药品的不良反应包括：体重减轻，周围神经病变；恶心、上腹部沉闷或烧灼感、消化不良、排空障碍；失眠、嗜睡、激动、焦虑、头晕；心悸。

正是基于这种背景，法国的药品管理部门法国卫生安全和健康产品局（AFSSAPS）在重新评价血管扩张剂的风险效益比后认为，阿米三嗪萝巴新片在治疗已批准的三个适应证方面疗效证据不充分，该药有少见的外周神经病变及体重减轻的副作用，要求法国施维雅药厂按照新的疗效评价标准提交相关临床研究证据。法国施维雅药厂从企业发展策略及经济角度考虑，不愿再对其进行新的临床试验，随后主动在法国市场撤出该产品。基于法国施维雅药厂的决定，AFSSAPS撤销阿米三嗪萝巴新片的法国市场授权许可证，该决定于2005年9月28日生效。

这位负责人介绍，“法国施维雅药厂的阿米三嗪萝巴新片曾经在55个国家销售。截至2007年6月份，全球共有18个国家和地区仍然保留阿米三嗪萝巴新片的销售，上市销售药品由施维雅公司在葡萄牙、埃及、孟加拉国、巴基斯坦、中国及韩国的6个生产厂生产。其中，施维雅（天津）制药有限公司生产的阿米三嗪萝巴新片除在我国大陆地区销售外，还出口缅甸、菲律宾、新加坡、泰国、越南等国家或地区。”

上市时间早 文献质量较低——回顾性研究无法提供充分证据

在获悉该药物在法国撤市消息后，我国药品监管部门曾组织医药学专家讨论阿米三嗪萝巴新片在我国患者中应用的有效性、安全性。由于该药品上市较早，研究资料不足，专家依据临床经验作出的判断并不一致，我国药品监管部门随即要求施维雅公司对该药品的疗效和安全性开展回顾性研究。

回顾性研究显示，就质量较好的发表文献来看，大多支持阿米三嗪萝巴新片具有一定疗效，但由于阿米三嗪萝巴新片上市前后均没有很好的大规模随机对照临床试验对其疗效进行验证，对其疗效难以下定论。发表文献中未明确说明有无不良反应的占63.4%，有不良反应的报告对关联性分析缺乏详细的描述，已报道的不良反应发生率较高的有嗜睡、厌食和疲劳，分别为20.00%、14.29%、12.14%。报告发生数前三位的是胃肠道反应、体重减轻和周围神经病变，分别为761、52和27例，对应发生率为4.26%、1.42%、0.10%。

国家药品评价中心组织有关专家对该项研究进行了综合评价：该项研究采用的方法学适当，基于现有资料所得出的研究结论客观、真实。由于该品种上市较早，上市前在国外也没有设计良好的临床试验，现有文献质量较低，其临床有效性证据尚不充分，建议相关企业开展规范的随机对照临床研究。

使用疗效评价新标准 保证样本足够大——新的临床评价积极推进

为保证公众用药安全有效，我国药监部门要求该药的生产企业，在药品批准文件有效期内开展临床研究，以系统评价阿米三嗪萝巴新片的有效性。临床研究必须使用新的有效性评价标准，并应严格执行《药品临床试验质量管理规范》；制定并采取措施严格限制该药品的临床使用，将用药范围控制在已使用该药品且医生认为必须继续使用的人群范围内，不得扩大到新的使用人群；建立有效的信息沟通机制；通过有效途径向公众和临床医院（医师）告知该药品的疗效和安全性评价情况；对阿米三嗪萝巴新片不良反应进行重点监测，发现严重不良反应及时上报。

阿米三嗪萝巴新片临床疗效再评价应重点关注关键问题，包括：以“非痴呆知功能损害”为适应证开展上市后评价，验证阿米三嗪萝巴新片的临床疗效；研究应采用多中心、随机、盲法、平行对照临床试验设计。由于神经精神类药品普遍缺乏公认的阳性对照药，推荐使用安慰剂对照；试验应有足够的样本量，应符合统计学的要求；应选择适宜的受试者；试验应有足够的疗程以观察疗效和安全性；有效性指标应科学并是当前公认；安全性指标应全面。

之所以以“非痴呆性血管性认知功能损害”为适应证开展临床评价，原因为“非痴呆性血管性认知功能损害”是阿米三嗪萝巴新片原批准适应证之一“老年人认知损害有关症状”的规范和具体化。血管性认知功能损害是指由心脑血管病及脑血管病危险因素（如高血压、糖尿病和高血脂等）导致认知功能下降的综合征。非痴呆性血管性认知功能损害是血管性痴呆前期阶段，其认知功能损伤程度尚未达到痴呆水平。

目前，施维雅（天津）公司正根据专家咨询会意见修改临床试验方案，临床研究工作正在积极推进中。而另外两家国内企业，常州制药厂有限公司和南阳普康集团衡淯制药有限公司的试验方案正在进行论证。

“其实，披露阿米三嗪萝巴新片疗效和风险的权衡问题的意义是多方面的。对于患者，我们需要保障其知情权，患者知晓情况后，可以咨询医生最佳的治疗方案，自主决定是否继续使用。对于医生来讲，及时了解药品信息，不再给临床研究受试者之外的新患者处方此药品；明确告知患者本药品目前正在按新的疗效评价标准进行临床疗效再评价，如医生认为必须继续使用的，应凭处方使用；及时报告病人用药情况和药品不良反应信息；这些对合理用药，保证用药安全具有极大的促进作用。值得关注的是，阿米三嗪萝巴新片在临床用量较大，也在医保目录中，此信息的披露对于医保目录的制定部门也应该有所触动。”这位负责人告诉记者，“2004年，这个药物没有撤市之前，法国相关部门利弊权衡，曾经对国家支付的费用做过调整。”