对治疗脂肪肝中药新药有关问题的分析及建议
文/张晓东 裴小静 笪红远 图/本报记者 熊光明
脂肪肝的发病机制至今尚未完全清楚，目前临床上也缺少特异有效的治疗方法。中医中药用于脂肪肝的治疗，显示了一定的疗效和特点，近年来也有不少研发者申请注册用于治疗脂肪肝的中药新药。本文中，作者对近几年向国家食品药品监督管理局申报的用于治疗脂肪肝的中药新药情况进行了梳理，揭示了这些新药品种的基本特点，并结合自己近年来审评此类中药新药的体会，对这些新药品种研究中存在的常见问题进行了归纳和分析，同时就如何解决这些问题提出了相应的建议。希望本文能为相关研究工作提供参考和借鉴。
编者按
脂肪肝（Fatty Liver）作为一种病理学概念，系指肝内脂肪含量超过肝湿重的5%，或肝活检呈现1/3以上肝细胞有脂肪变且弥漫分布于全肝。其对应的临床概念是脂肪性肝病(FLD)，系指病变主体在肝小叶，以弥漫性肝细胞脂肪变（多为大泡性脂肪变）为病理特征的临床综合征。FLD在临床上根据患者有无过量饮酒史，又分为酒精性脂肪性肝病(AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。一直以来，由于叫法比较通俗易懂，“脂肪肝”在被认作是一种病理诊断概念的同时，也逐渐地作为一种独立的疾病概念被人们理解和接受。大多数中医学者根据其临床症状、发病特点，将其归属于中医学的“胁痛”、“积聚”、“痰浊”、“湿气”等范畴，病位主要在肝，与胆、脾、肾密切相关。
申报情况及品种特点
2005年～2007年，向国家食品药品监督管理局（SFDA）申报的用于治疗脂肪肝的中药新药共有21个（不计改剂型和仿制品种），其中申请临床试验18个，完成临床试验申报生产3个；21个品种中有2个为有效部位制剂，其余19个均为中药复方制剂。另外，SFDA还受理了3个增加治疗脂肪肝适应证的补充申请，其中2个处于申请增加功能主治的临床试验阶段，1个已经完成增加适应证的临床试验申报生产。上述24个注册申请品种的给药途径均为口服给药，具体剂型包括胶囊（16个）、颗粒剂（5个）、丸剂（2个）、片剂（1个），均为国产品种注册，无进口注册品种。这些品种主要有以下几个特点：
1.申报类别
申报类别以中药复方制剂为主，即使其中2个为有效部位制剂，也是有效部位复方制剂，申报时按注册分类第5类申请注册，按现行的注册管理办法，则应划归为注册分类第6类的中药、天然药物复方制剂。申报阶段以申请临床试验为主；21个新药品种中，申请临床研究的占85.7%。
2.剂型特点
在给药途径方面，均为口服给药，尚无注射给药、局部用药等非口服给药途径，这与脂肪肝适应证的特点和临床实际情况有关。在剂型方面，以普通胶囊、颗粒、片剂等为主，无缓、控释制剂和靶向制剂等特殊剂型或新的制剂工艺的申报。
3.处方来源
这些新药处方的来源包括临床医生多年来治疗脂肪肝的临床经验方、批准为医院院内制剂且使用多年的处方或协定方、经过现代药理研究筛选确定的科研方以及经过现代药理研究确定的新的有效部位。
4.功能主治
80%以上品种的功能为活血化瘀、利湿祛湿、化痰导浊、疏肝，其次为清热解毒、益气健脾、补益肝肾等。其适应证大多被笼统定为“脂肪肝”，中医证型多为痰瘀互结、湿热内蕴及肝郁脾虚等。
存在的问题及分析
1.适应证不明确
准确的临床定位和适应证选择对于新药研究开发有着极其重要的意义。笔者在审评过程中发现，由于未能对拟定的适应证进行深入的研究等原因，脂肪肝新药品种的临床定位常常不清晰。在确定适应证过程中，对酒精性肝病、脂肪性肝病、慢性肝病、肝损伤、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、单纯性脂肪肝等概念以及各种概念之间的关系未能理清，新药项目在立题时就出现偏差，导致治疗目标不明确，特点不突出。
目前，按相关专业委员会的疾病诊断标准及有关共识，可以明确的是：①脂肪性肝病在临床上根据患者有无过量饮酒史，分酒精性脂肪性肝病（酒精性脂肪肝）和非酒精性脂肪性肝病；②酒精性肝病临床诊断通常分为轻症酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化；③非酒精性脂肪性肝病一般在病理上分为单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎和肝硬化三种类型。近年来，酒精性肝病与非酒精性脂肪性肝病在我国的发病率逐年上升，成为仅次于病毒性肝炎的最常见的肝病，在临床上常见类型是酒精性脂肪肝与非酒精性单纯性脂肪肝。
有些新药品种虽然明确用于脂肪肝的治疗，但这样的适应证定位过于笼统，未能进一步细分，不利于在药效学试验中对模型动物和观察指标进行针对性选择，临床试验方案也难以进行有针对性的设计。因为分别定位于酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝的中药新药，在其非临床药效学试验模型选择和药效观察指标确定上，侧重点会有所不同；而在其临床试验选择病例时，亦需要明确病因分类，将酒精性脂肪肝与非酒精性脂肪肝区分开来，并且对于非酒精性脂肪肝还需进一步明确其病理类型，即分为非酒精性单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化，从而进行合理的临床试验设计和疗效观察。
2.立题依据不充分
有些新药品种暴露出不够重视中医理论支持和临床应用基础的支持，未能提供充分的立题依据，包括方解、临床应用经验、参考文献信息等。对于临床应用基础的依据，不能只是在申报资料中说明该品种原组方的临床使用历史，还应该提供具体详细的证明性材料。如果是医院制剂，应提供批准院内制剂的批件；如果是临床医生的经验方，应提供具体规范的临床观察总结报告，此类临床观察应尽量有严格的病例纳入和疗效判定标准，设置合理的对照（建议采用安慰剂对照），并运用正确的分析统计方法，尽量采用盲法，重视可重复性。
有效部位制剂的立题依据不充分也十分突出，包括有效部位筛选依据不足、有效部位组方的配伍配比依据不足等。虽然有效部位制剂可能更有利于药品质量控制水平的提高，但纯粹的质量控制水平提高，并不能成为新药开发立题的主要依据。充足的立题依据在于紧密地结合临床实际，以解决临床需求为首要目的。
3.对临床经验与研发的衔接重视不够
许多申报的治疗脂肪肝的中药新药源于临床经验方、院内制剂或协定方——原制剂有其提取工艺、用法用量，后期研发对其原有的提取工艺、成型工艺、使用剂量等进行了较大的改变，或者在后期的研究过程中，对于中医证型的选择、适应证类型的确定与原方不一致。由于不够重视前期临床经验与后续研发的衔接，影响了以往的临床应用经验对所研发新药有效性、安全性评价的参考价值。
4.临床试验方案设计不够规范
常表现为申报临床的品种提供的临床试验方案不规范，出现申请临床研究和申请生产上市相互脱节的现象。由于各种原因，在立题、申报临床过程及临床前研究过程中，临床专业人员介入过晚甚至没有介入，将拿到临床批件看作终端目标，而忽视新药研发的整体性，忽视后期研究的可行性及可能面临的风险。建议在申报临床研究阶段就应对临床试验方案进行全面、规范的设计，因为具体的新药品种的临床定位和适应证确定、立题依据、后期研发风险评估等都和规范的临床试验方案设计紧密相关。
5.申报品种雷同
在上述申报以脂肪肝为适应证的品种中，类似品种较多，所用药味相近，治法相同，遣方用药思路相似，缺乏特点和个性，纳入的人群和疗效特点亦不突出。这些品种将来的市场前景可能并不理想。
6.临床试验存在偏差
适应证不明确，未能合理地细分适应证。酒精性肝病、酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝病的病程进展、治疗方法、不同病程阶段的临床症状、病变特点等均有较大差异。因此，在相关新药的立项和研究中，不宜将上述三者作为一个适应证进行研究。对于酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病各自的不同阶段，新药研究中也不宜混为一谈。不宜将适应证笼统称为“脂肪肝”，应将酒精性脂肪肝与非酒精性脂肪肝，以及非酒精性脂肪肝的单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及肝硬化区分开来，分别设计试验方案，分别进行临床观察。
患者行为干预、对照组和疗程的设计欠合理。患者行为干预、对照组和疗程设置会明显影响治疗脂肪肝中药新药的临床疗效观察。以酒精性脂肪肝与非酒精性单纯性脂肪肝适应证新药的临床试验为例，应关注以下几个方面：首先，在行为干预方面，对于酒精性脂肪肝重点在于要求患者戒酒，以排除致病因素，真实反映药物的疗效；对于非酒精性单纯性脂肪肝重点在于调整饮食，改变不良生活方式，合理运动，控制体重，限制饮酒。其次，在对照组设置方面，由于目前一般认为酒精性脂肪肝患者在戒酒一定时间后即可恢复正常，故在临床试验时，在禁止饮酒的基础上，要求必须设立安慰剂对照；对于非酒精性单纯性脂肪肝，鉴于目前尚无公认的、疗效好的药物作为阳性对照药，故也建议采用安慰剂对照，以降低研发风险。最后，在疗程设计方面，对于酒精性脂肪肝，疗程不宜超过4~6周；对于非酒精性单纯性脂肪肝，可根据试验目的，合理确定疗程——不宜过短，一般疗程在4周以上，尤其对于按照中医理论组方的中药复方新药，应充分考虑到中药作用特点和规律（如起效慢、作用持久等），来合理设计疗程及观察周期。
疾病诊断以及疗效评定方法欠合理。目前，肝组织病理学诊断是确诊脂肪性肝病的首选方法。但是，肝组织病理学检查具有一定的创伤性，临床尚未能广泛开展，因此，除病史、症状体征、血清生化学外，B超和CT检查成为重要的辅助诊断手段。但由于B超检查结果易受各种因素影响，在新药临床试验中，不宜将B超作为确诊和疗效评定方法。目前，影像学方面可采用肝/脾CT比值作为确诊依据。在疗效判定时，可以肝/脾CT比值为主，同时结合肝功能、血脂等指标，鼓励和提倡应用符合统计学要求的肝组织病理学检测病例数来观察相关中药新药的疗效。另外，应注意中医证候的入选标准及改善情况的观察。
特殊病例的排除易被忽视。普通脂肪性肝病的诊断中，应注意排除病毒性肝炎和预后凶险的妊娠急性脂肪肝。临床方案中应制定为排除各型病毒性肝炎和妊娠急性脂肪肝的明确的检测方法、检测时点以及判定标准。
7.中医证候疗效观察欠完善
基于病证结合模式的中药新药临床试验，申报的品种在中医证候入选标准和证候改善疗效判定标准方面存在着较大的差异，这和当前脂肪肝适应证缺少客观公认的中医证候诊断、分型及疗效判定标准密切相关。因此，对于如何从中医证候改善观察方面入手来体现中医中药的作用特点和优势，如何评价新药作为中药对中医证候的改善，如何采用病证结合的模式进行脂肪肝适应证新药品种的药效评价，依然需要进一步探索和完善。
（作者单位：国家食品药品监督管理局药品审评中心）